文章内容整理自首都医科医院检验科曹正教授的专题报告
新生儿疾病筛查是指对一些危害严重的先天性遗传性代谢疾病，在新生儿临床症状完全出现之前通过实验手段检查出来，就可以及早治疗、避免患儿出现功能性障碍和机体不可逆的损伤，由此减少残疾发生、降低小儿死亡率。
根据病种进行全民筛查，需要遵循六个基本的原则：（1）危害性：筛查的疾病要能够引起一定的机体损伤；
（2）发病率：相对常见、有一定的发病率；
（3）可治性：这种疾病必须有治疗方案，否则进行全民筛查的意义不大；
（4）可查性：在临床症状出现之前，需要有好的实验指标能够及早地显示出异常；
（5）简便性：检查方法相对简便易行，可以大范围使用；
（6）可行性：筛查费用要在合理的区间内，且用于筛查、诊断治疗的费用低于因没有被筛查而误诊造成的损失和国家的支出。
遵循这六个原则，学界确定了一些需要筛查的疾病种类。新生儿筛查的历史始于60年代美国的Guthrie博士，通过细菌抑制法，测定干血片里苯丙氨酸的含量，来筛查苯丙酮尿症（PKU）。到70年代，第一次国际新筛会议召开，把筛查病种从PKU扩大到了先天性甲状腺功能低下。80年代，北京和上海率先在全国开展了新生儿筛查的探索，到90年代，《中国中华人民共和国母婴保健法》首次通过法律的形式，把新生儿筛查纳入我国母婴保障体系。随着技术进步，年，美国医学遗传学会（ACMG）汇集了多位不同领域专业人士，对84种新生儿疾病依据三个不同方面进行量化打分。该事件扩大了筛查病种，在新生儿筛查领域有着里程碑意义。在进行量化打分的过程中，ACMG依据了三个不同方面的打分原则：一是从疾病的角度，要考虑发病率，即出生后48小时是否有明显的临床症状；如果不进行治疗，导致的严重程度、危害程度水平；早期干预有效程度，以及筛查方法的灵敏度和特异度；筛查的通量和费用。第二方面是从总体效果评判。第三方面是关于治疗和管理，是否能对筛查到或诊断的病种进行提早的干预，干预的费用是否在合理的区间。
根据这样的打分原则，这份ACMG专家推荐遴选出了29种首选筛查病种和25种次选筛查病种。在首选筛查病种和次选筛查病种里，依赖串联质谱进行的疾病筛查分别占到了20种和22种，可见串联质谱技术在新生儿筛查领域所占的分量非常重。质谱是一种测量带电离子质核比的分析技术，出现的时间也很早，在新生儿筛查领域以及其他大多数一线临床检测里面，主要是使用三重四极杆的质谱设备。它之所以广泛为临床所应用，是其造价相对大分子的高分辨质谱较低；此外，它的检测原理分别通过一级质谱对母离子的筛查和惰性气体的碰撞，再结合二级质谱对子离子的筛查，对母离子和子离子达到了同时检测，大大提高了特异性。所以三重四极杆的特殊构造，再加上随着质谱技术的发展、出现了不同的扫描模式，为实现近乎于金标准的分子检测提供了可能性。现在串联质谱在新生儿遗传代谢病筛查中的应用主要是氨基酸有机酸脂肪酸氧化异常的遗传代谢病的筛查。遗传代谢病是遗传性生化代谢缺陷的总称，由于基因的突变，引起蛋白结构和功能的改变，导致酶、受体、载体产生了一些功能上的缺陷。机体的代谢，不管是链条式的代谢还是环状的代谢、循环，一般步骤都是比较复杂的，其中涉及了很多关键的受体、酶、载体蛋白，如果这些蛋白的功能或结构发生了变化，那么就会造成反应底物或是中间代谢产物在体内的大量堆积。这种异常的中间代谢产物的堆积，就势必会造成临床上一些相应的表现。通过串联质谱技术，可以同时检测样本中的氨基酸、游离肉碱、酰基肉碱、琥珀酰丙酮等，分别对应筛查氨基酸代谢异常、有机酸血症、脂肪酸氧化障碍等代谢疾病。需要注意的是，串联质谱是同时对几十种代谢物进行筛查和甄别，它的筛查中有几个特点：有可能一个指标对应多种疾病、也可能多个指标对应一种疾病，少数情况下也会一个指标对应一种疾病。
下面分别举例说明。多个指标对应一种疾病的情况，比如常见的PKU苯丙酮尿症，其中的苯丙胺酸和酪胺酸的代谢相对来说较为简单且为人熟知。但尽管如此，在其过程中也有非常多的步骤，并有大量不同的酶参与其中。在苯丙酮尿酮尿症里，如果苯丙胺酸羟化酶发生异常，就会出现苯丙氨酸的异常升高，下游的产物酪胺酸就会降低，导致比值升高，两个指标发生异常变化。也有时候会看到有指标对于一种疾病，比如说酪氨酸血症二型就是由于酪氨酸转氨酶缺陷，直接导致酪氨酸的累积升高，但该指标还对应着多种疾病，这种情况就比较更难分析了。尿素循环也是有不同的反应物和不同的酶来参与进来，当看到瓜氨酸升高的时候，如果是瓜氨酸血症一型的时候，那么就是精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）缺陷；如果是二型的话，就是希特林蛋白或者是维生素P的缺乏，叫瓜氨酸血症二型。所以说不管是ASS还是希特林蛋白缺乏，都会造成阻断尿素循环的正常路径，导致瓜氨酸的累积，造成瓜氨酸血症二型。刚才简单介绍了一下串联质谱目前在氨基酸脂肪酸代谢和有机酸血症代谢筛查中的应用情况，其实还有更多的病种受到了新生儿行业的